这五家公司，哪家造的AK-47能一枪爆头，精准点杀癌细胞？
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撰文丨阿浪
责编丨刀刀
癌症免疫疗法可以说是近年来生物科学领域的重头大戏，基于T细胞的CTLA4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体等的免疫检查点抑制剂疗法和CAR-T、TCR-T等细胞疗法皆是近年来大热的免疫疗法。但是最近，一个名为CD47的靶点却异军突起，大放异彩，成为各大投资者的追逐对象。
最近，斯坦福大学医学院的研究人员开发了一种靶向CD47的抗体，可以安全、有效地治疗五种类型的儿科脑瘤。癌细胞正是以CD47与巨噬细胞上的SIRPα相互作用，发出“不要吃我”的信号。这一名为Hu5F9-G4的抗CD47抗体则可阻断上述相互作用，促使巨噬细胞吞噬脑癌细胞，同时不伤害健康的脑细胞。
这一成果发表于《科学》子刊《Science Translational Medicine》。
天然免疫反应和适应性免疫反应是免疫系统的两部分，它们既具有明显区别又要相互依赖，它们协同一起的时候可以发现并杀灭癌细胞。但是肿瘤长期进化形成了可以逃避人体免疫组织的机制。
因此免疫疗法就在抗癌之路上扮演了重要角色。免疫疗法旨在“唤醒”免疫系统以便发现并杀灭癌细胞。当前被普遍认可的肿瘤免疫治疗只利用了适应性免疫反应，在一部分患者中也是有效果的。为了使免疫疗法的抗癌效果更好，生物制药公司纷纷布局研发免疫抗体 Anti-CD47，希望此抗体有潜力可以推动天然免疫反应与适应性免疫反应的共同协作，精确地杀灭肿瘤细胞。
小编把CD47靶点的抗体比喻成CS爆头神器“AK-47”
为什么这把AK-47（CD47抗体）这么牛逼？
巨噬细胞发挥吞噬效应需要两个信号同时起作用：一个是靶向细胞表面的"eat me"信号的激活，另一个是同意目标表面"don't eat me"信号的失活。任何一个信号的缺少都不足以引发吞噬效应的发生。越来越多的证据表明，CD47是一类"don't eat me"信号，它通过与巨噬细胞表面的SIRP-α相互结合抑制巨噬细胞的同能。
1999年，斯坦福大学的Irv Weissman教授发现了CD47的第二个配体SIRPα，并发现这个配体与免疫信号的传导有关。2009年，Weissman教授再接再厉，在《细胞》上刊登两篇文章，详细阐述了分布在细胞表面的CD47的特殊作用。
CD47作为癌症治疗的靶点具有不可比拟的优势：
1.它广泛地表达于各类癌细胞表面，因此可以用于治疗各种类型的癌症；
2. 正常细胞由于缺乏"eat me"signal，因此单单阻断CD47并不能引发巨噬细胞对正常细胞的吞噬效应，因此CD47阻断剂的副作用也十分小。
前期的基础实验数据已经支持了这一观点。他们通过小鼠异体肿瘤移植模型说明了CD47阻断的有效性与安全性。
为什么AK-47（CD47抗体）能与PD-1抗体相提并论？
许多人都将CD47抗体看成PD1/PD-L1抗体之后，下一代肿瘤免疫抑制剂产品。两者确实有相似之处，CD47与PD-L1都受转录因子myc的调控；CD47与PD1/PD-L1都是负负得正的作用机制。
甚至大多数人认为，这把AK-47的功力可能远比PD-1抗体要深厚。CD47抗体可以介导CD8+T对肿瘤的特异性杀伤作用。PD-1、CTLA-4等肿瘤免疫抑制剂之所以仅对一小部分发挥作用，也许一个重要的原因就是PD-1/CTLA-4抗体，无法形成肿瘤特异性的T细胞priming。
有多少家公司在造这样的AK-47（CD47抗体）？
癌症免疫疗法可以说是近年来生物科学领域的重头大戏，基于T细胞的CTLA4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体等的免疫检查点抑制剂疗法和CAR-T、TCR-T等细胞疗法皆是近年来大热的免疫疗法。但是最近，一个名为CD47的靶点却异军突起，大放异彩，成为各大投资者的追逐对象。
目前在全球主要有4家公司在研发针对CD47的药物——Tioma Therapeutics、Forty Seven、Celgene和Trillium Therapeutics。
成立于2006年的肿瘤免疫治疗公司Tioma Therapeutics在2016年8月获得GSK和Roche等投资的8600万美元A轮。其免疫抗体Anti-CD47已进入概念验证研究阶段。
Tioma Therapeutics 创立于 2006年，总部位于旧金山湾区，它的研究工作实验室位于圣路易斯。该公司研发出一系列 anti-CD47 的抗体，通过这些抗体可以查看癌症在免疫系统中躲避的免疫检查点。目前，这些抗体已得到知识产权保护。Tioma 公司表示，CD47 是一种非常重要的靶点，蛋白质在肿瘤免疫疗法中将起到重要作用。公司计划利用这种药物开展实体瘤和血液病相关的研究。研究人员认为这种药物将可以充分激活机体天然免疫反应和适应性免疫反应，从而调动免疫系统更有效杀灭肿瘤细胞。
其实，最开始这是一家血液公司，创始人均为医药科学专家，其中就包括华盛顿大学医学院的教授 William A. Frazier，他的主攻领域包括生物化学、分子生物物理学、细胞生物学以及生物医药工程学。Frazier 教授对于 CD47 抗体的研发发挥了重要的作用，CD47 是凝血酶敏感蛋白-1（hrombospondin-1 ）的受体，Frazier 教授多年来研究 CD47 媒介信号通路，在 CD47 媒介研发中处于领导地位。
FORTY SEVEN公司于2016年2月宣布完成一项总额为7500万美元的A轮融资。该轮融资由Lightspeed Venture Partners和Sutter Hill Ventures领投，其他投资者还包括谷歌和Clarus Ventures。
Irv Weissman
FORTY SEVEN是一家位于美国加州湾区的初创公司，当时还是斯坦福大学教授的 Irv Weissman和他的几名同事发现了存在于部分癌细胞表面CD47分子的特殊功用，并揭示了其潜在的药用价值。类似于PD-1L，这种通常高表达的细胞表面分子也可以帮助癌细胞逃避免疫系统的监视和杀伤作用，尤其是巨噬细胞的吞噬作用。
这一发现在学术界引起了不小的轰动，这几位科学家也立刻马不停蹄地开发基于CD47分子的癌症免疫疗法。功夫不负有心人，他们不久后就开发出了抗CD47的人源化抗体Hu5F9-G4，并根据CD47这个名字建立了Forty Seven公司。随后，他们从斯坦福大学获得了当初所申请的相关专利许可。这些专利包括了Hu5F9-G4本身，以及一些新的免疫检测点抑制剂和癌症特异性的抗体。
目前，Hu5F9-G4已经进入了I期临床试验，并在急性骨髓性白血病及一些实体瘤患者身上表现出了良好的疗效。试验发现，Hu5F9-G4作为单独疗法进行治疗时可显着增强患者自身巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用，且巨噬细胞对癌细胞抗原的抗原呈递作用还会激发T细胞对癌细胞的攻击。此外，当与rituximab等抗体药联用，并当这些抗体药结合到癌细胞表面后，Hu5F9-G4还可加强由巨噬细胞介导的针对癌细胞的抗体依赖性吞噬作用。
Celgene的CD47抗体CC-90002于2012年从Inhibrx获取授权，2015年CC-90002开启了两个Ⅰ期临床试验实体瘤和血癌患者的招募工作。
2012年6月，私有公司Inhibrx宣布与新基达成一项潜在价值达5亿美元的授权许可协议，协议设计一个CD47抗体临床前项目，这就是CC-90002。现在该药已经进入I期临床阶段，正在开展用于血液癌症和实体瘤的研究。
Celgene的临床前动物实验表明，CD47抗体CC-90002几乎对所有的肿瘤类型都有效果。不仅如此，在使用CD47抗体药物之后，巨噬细胞会吞噬大量的肿瘤细胞，此时释放到环境中的肿瘤特异性抗体又会激活T细胞，所以这是一个正向的免疫调节机制。
TrilliumTherapeutics的CD47在研药TTI-621（SIRPaFc）也已经在去年进入I期临床，该公司有非常好的现金流，并获得一些美国著名的医疗基金的投资，包括Special Situations Funds、Ridgeback Capital、Merlin Nexus、Sabby Capital、venBio、Opaleye Management 和HSMR Advisors。
Trillium Therapeutics Inc. (NASDAQ:TRIL)创立于2004年，前称Stem Cell Therapeutics Corp.，于2014年6月改为现用名，总部位于加拿大Toronto。Trillium Therapeutics公司是一家肿瘤免疫疗法公司，开发治疗癌症的创新疗法。Trillium Therapeutics的先导候选产品——SIRPαFc，是一种类抗体融合蛋白，其可阻断CD47的活性，CD47是一种允许肿瘤细胞逃避免疫系统破坏的分子。
Trillium Therapeutics的CD47抗体项目为SIRPαFc融合蛋白，与Hu5F9-G4具有相类似的CD47亲和力。而SIRPαFc具有两大优势：首先是它的分子量更小（约80kDa），相对于抗体分子的150kDa具有更好的穿透性和组织分布性；其次SIRPαFc对于红细胞的亲和力要远远低于Hu5F9-G4，表明其可能具有更好的安全性。所以，Trillium Therapeutics的SIRPαFc融合蛋白也许会稍有优势。
目前处于Ⅰ期临床试验的有三个药物，他们分别为Forty Seven的Hu5F9-G4、Celgene的CC-90002以及Trillium的TTI-621。大约在2016年年底或者2017年这几个公司的Ⅰ期临床将会结束。
另外，进展较快的还有Novimmune的NI-1701，他们将会于2017年的上半年开展Ⅰ期临床试验。NI-1701是CD19与CD47的双特异性抗体，通过CD19靶向肿瘤细胞，并阻断CD47的"别吃我"信号，同时利用Fc片段招募巨噬和NK等细胞发挥肿瘤杀伤作用。CD19增加了NI-1701的特异性，保证了其安全性，但是相对来说也影响了其作用的广谱性。NI-1701很难应用至B淋巴细胞肿瘤以外的肿瘤治疗中。
五家公司造的AK-47（CD47抗体）到底谁能一敲爆头精准点杀癌细胞，而不乱杀无辜？
而，此时此刻，中国的AK47在哪里？出来留言吧，埋头苦干的童鞋们！
参考出处：
http://www.tuicool.com/articles/ma6vayI
http://www.bioon.com/tm/cancer/615116.shtml
http://firestone.baijia.baidu.com/article/692521
http://chuansong.me/n/725310851355
检查点抑制剂治研究回顾：
FDA受理首个小分子免疫检点抑制剂PD-L1/VISTA拮抗剂的IND申请
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